Denise Faustman, MD, doktor, är känd i många kretsar som en av de mest kontroversiella figurerna inom typ 1-diabetes (T1D) botforskning. Hon har samlat in miljontals dollar och vågor av hopp med sitt arbete men har också blivit effektivt undanröjd av forskarsamhället. Ändå tränger hon framåt med sitt innovativa vaccinbaserade tillvägagångssätt för att bota och låter aldrig naysayers avskräcka henne.
Det här är hennes berättelse.
Motiverad som barn
Född i Royal Oak, Michigan, leder Dr. Faustman nu Immunobiology Laboratory vid Massachusetts General Hospital (MGH) och Harvard Medical School i Boston.
Som barn minns Faustman hur mycket hon ogillade sin barnläkares allmänna ton och inställning.
"Han var riktigt svår och pratade inte mycket", säger Faustman. "Jag trodde att jag kunde göra ett bättre jobb än den här killen."
Och så bestämde hon sig för att bli läkare och forskade mycket i gymnasiet och högskolan. Under ett decennium efter college fick Faustman sin doktorsexamen och doktorsexamen, alltid drivs av en passion för forskning.
Hon arbetade som praktisk läkare i en diabetesklinik i ett antal år men berättade för DiabetesMine att hon tyckte att arbetet skulle fyllas med att ge patienter dåliga nyheter, följt av ”Debbie Downer” -föreläsningar om blodsocker, kolesterol, komplikationer etc. Så småningom hittade hon tillbaka till forskning.
"Jag gillade att ställa frågor, så jag tänkte att akademin var ett bra sätt att gå", förklarar Faustman, som började arbeta vid Washington University School of Medicine i St. Louis med den legendariska Dr. Paul Eston Lacy, känd för banbrytande holmceller transplantation som en potentiell behandling för diabetes.
Lacy var också en av de första inom diabetesforskningen som identifierade och isolerade de insulinutsöndrande cellerna från råttans bukspottkörtel.
Tidigt transplantationsarbete
"Mitt arbete med Lacy var inriktat på att göra holmen" osynlig "och flytta arbetet vidare till människor så att vi inte behöver ge patienter immunsuppressiva läkemedel efter en transplantation, förklarar Faustman.
När Faustman lämnade Washington University hade de genomfört den första holmcellstransplantationen 1989 med hopp om att ett botemedel mot T1D var precis runt hörnet. Denna forskning bidrog också väsentligt till skapandet av den T1D-fokuserade organisationen JDRF.
"Det var den enda platsen i världen som hade isolerat en holmcell", säger Faustman. "MGH och Harvard rekryterade mig - de satte upp mig i ett laboratorium för att börja isolering och transplantation av holmceller."
Faustmans tidiga celltransplantationsarbete fokuserade på att placera holmar hos patienter med T1D som också genomgick njurtransplantationer.
"Vi tänkte att om de redan var på de yucky grejerna - de immunsuppressiva läkemedlen - för njurtransplantationen, var det ett bra tillfälle för en holmcellstransplantation."
Inom några veckor till ett par månader skulle Faustman och hennes team på Harvard upptäcka att holmcellerna var döda medan njuren fortfarande presterade bra.
"Vi gjorde antagligen 8 till 12 transplantationer innan vi fick ett kristallklart dåligt svar", påminner Faustman.
I dag, med tanke på vad vi vet om immunsystemets pågående attack mot bukspottkörtelceller, är detta resultat inte förvånande. Men vid tidpunkten - i slutet av 80-talet och tidigt på 90-talet - fungerade diabetesforskare under antagandet att immunsystemet bara attackerade en gång vid diagnos.
Slår samhället
"Efter att ha sett så många misslyckade transplantationer sa jag:" Hej, vänta lite. Det finns helt klart en autoimmun fråga som fortfarande förekommer här, ”påminner Faustman. ”Det var min första erfarenhet av att krångla samhället. De antog bara att autoimmuniteten var borta, men det var några få som höjde händerna och påpekade att autoimmuniteten fortfarande var ett stort problem och att vi inte var särskilt populära. ”
Visst nog, under det närmaste decenniet blev idén att autoimmunitet fortsätter hos människor med T1D allmänt accepterad.
"När vi började säga att holmarceller inte var botemedlet mot diabetes, då borde jag ha lärt mig hela" håll käften "om du kommer att gå emot var pengarna går."
Faustman började sitt okonventionella tillvägagångssätt att fokusera på det generiska vaccinet Bacillus Calmette Guerin (BCG) på grund av dess kända induktion av Tumor Necrosis Factor (TNF) och T-regulatoriska celler, som har förmågan att döda de dåliga T-cellerna som orsakar T1D.
Hennes tidiga resultat i laboratoriemöss skapade mycket spänning, men eftersom andra forskare inte kunde reproducera hennes resultat började skepsis bland det vetenskapliga samfundet spridas. JDRF, en stor finansierare av boteforskning, vägrade att stödja henne.
Icke desto mindre inledde hon de första kliniska studierna med immuninterventioner på personer med långvarig diabetes, istället för bara personer med diabetes som nyligen börjat.
I ett oöverträffat drag 2018 utfärdade JDRF och American Diabetes Association (ADA) ett gemensamt uttalande som varnade samhället för att inte bli för upphetsad över sin forskning. De konstaterade att hennes studier var mycket små urvalsstorlekar och "resultaten fick tankeväckande frågor men inte definitiva svar" som behövs innan hennes arbete i stort sett kan framställas som en framgång.
Genombrott eller inte?
Men Faustman säger att om man tittar på många upptäckter som hon och hennes kollegor har gjort genom åren, motbevisades de ofta då och accepterades sedan tio år senare när andra forskare tog fart.
Hon ger en lista med exempel på tidiga vetenskapliga dogmer som Faustman och hennes kollegor utmanade - vilket senare visade sig vara sant:
- Att identifiera immunsystemet attackerar fortfarande insulinproducerande betaceller långt efter den första diagnosen
- Identifiering av T1D-resultat till stor del från förändringar till ”felutbildade” CD8-celler, förutom den väl accepterade rollen för CD4-celler
- Bekräftelse av hormonet TNF kan döda de ”dåliga” CD8-cellerna och inducera användbara regulatoriska T-celler
- Att identifiera de flesta med T1D fortsätter att utsöndra olika mängder insulin och C-peptider i årtionden efter den första diagnosen
- Identifierande holmceller har HLA klass-1-markörer som spårar till dålig T-cellutveckling och upptäckt av en "nedströms intracellulär defekt i en TNF-känslig väg."
- Visar BCG-inducerad TNF, som vänder slutsteg T1D hos möss
"Vi har alltid försökt göra innovativa saker", säger Faustman, som fortsätter att gå framåt trots brist på bredare stöd från T1D-forskarsamhället.
”Nästan varje större genombrott i medicinens historia började som en kontrovers. Jag bryr mig inte om vad folk säger så länge det är ärligt, tillägger Faustman. "Som Daniel Moynihan sa:" Alla har rätt till sin egen åsikt, men inte sina egna fakta. ""
Diabetesförespråkare och författare James Hirsch sammanfattade Faustman-kontroversen på detta sätt: ”I den städda vetenskapsvärlden är hon en okonventionell tänkare, hon gör experiment som ingen annan gör, och hon ägnade sitt liv åt saken. Hon ruffar också fjädrar för att hon främjar sitt arbete och lockar publicitet. Flamboyance beundras inte inom vetenskapen, och några av attackerna mot henne har varit personliga och orättvisa. Men hennes större problem, och anledningen till att JDRF har avvisat hennes önskemål genom åren, handlar om reproducerbarheten av hennes forskning och den övergripande sundheten i hennes arbete. ”
Finansiering av hennes arbete: Ett oväntat förhållande
Efter att miljardären Lee Iacocca förlorade sin fru, Mary McCleary, till T1D-komplikationer, var han fast besluten att investera en del av sin rikedom i att hitta ett botemedel mot sjukdomen och startade Iacocca Family Foundation.
Iacocca var till stor del känd för utvecklingen av Ford Mustang och var en framgångsrik bilchef på Ford Motors och krediterades också för att återuppliva Chrysler Corporation på 80-talet.
"En dag är jag på mitt kontor och den här killen dyker upp", påminner Faustman. Det var George Cahill, en känd diabetesforskare, seniorledare vid Joslin Diabetes Center i Boston, och tidigare president för Howard Hughes Medical Institute.
"Han sa," Jag är verkligen intresserad av ditt arbete och jag gillar det faktum att du är intresserad av mänsklig immunologi, "påminner Faustman. "Han sa att han hade blivit utvald [av Iacocca] för att hitta unga människor som gör innovativa saker."
Resultatet var ett litet bidragsprogram med fokus på diabetiska lymfocyter - och Iacocca Family Foundation har sedan dess bidragit ekonomiskt till hennes forskning, inklusive ett engångsbelopp på 10 miljoner dollar till hennes kliniska fas I-studier.
Mellan det och andra privata givare har Faustman Lab samlat in över 22 miljoner dollar genom åren och fortsätter att aktivt samla in pengar.
Komma igång med BCG-vaccinet
BCG-vaccinet som är fokus för Faustmans diabetesforskning har funnits i över 100 år, främst känt för sin förmåga att skydda människor från tuberkulos.
Ursprungligen användes BCG för att behandla T1D med hopp om att det skulle hindra immunsystemet från att förstöra värdefulla insulinproducerande betaceller.
Men tillbaka i början av 2000-talet satte Faustman sikte på att använda BCG för att öka nivåerna av hormonet TNF. Det är väletablerat att personer med autoimmun sjukdom har brist på TNF. Genom att öka TNF, siktade Faustman på att eliminera T-celler som dödade betaceller och öka mängden T-reglerande celler, vilket sedan skulle hjälpa bukspottkörteln att producera nya betaceller.
Först försökte Faustman hitta en läkemedelsproducent för att diskutera att producera en ny TNF-källa, men de tyckte att det var för dyrt, det varade bara några minuter en gång administrerat i människokroppen och potentiellt dödligt om du fick för mycket.
"BCG-vaccinet är å andra sidan ett enkelt läkemedel som används för vacciner runt om i världen, så varför försöker vi återskapa detta?" Frågar Faustman.
Faustmans fas I-rättegång
I mössförsök var BCG-vaccinet effektivt hos diabetiska möss nära döden, så Faustman bröt sig från en norm inom diabetesforskning och valde personer med långvarig diabetes att delta i hennes fas I-studie som började 2007.
"Vid den tiden var vi oroliga för att vi inte skulle ha budgeten för att rekrytera nya patienter", säger Faustman.
I slutändan kunde de använda BCG-vaccinet för att behandla T1D hos 9 deltagare - som alla hade levt med sjukdomen i 15 till 20 år. De tidiga resultaten var överväldigande.
Vid 22 veckor sågs inga förändringar i A1C-resultat eller insulinproduktion. Faustman hittade små förändringar i biomarkörer, som T-reglerande celler och C-peptidceller. Oavsett säger hon att dessa resultat inte skulle kännas som en stor seger för dem som lever med de dagliga bördorna för T1D.
Ungefär samma tid publicerades forskning som använde BCG-vaccinet hos patienter med multipel skleros med nya debut, och det var imponerande.
"Dessa data visade att BCG förhindrade återfall, vilket visade i MR-skanningar att lesioner [på hjärnan] inte utvecklades, och vissa var till och med omvända", påminner Faustman. ”Och dessa fynd inträffade efter år två och år tre då behandlingen med BCG startade. BCG stoppar sjukdomen och producerar hjärnåterhämtning. ”
Denna forskning ledde till att Faustman öppnade sin egen BCG-studie igen, som avslutades efter att den planerade 22-veckorsstudien var klar.
"Vi tittade på våra data och tänkte:" Varför skulle vi tro att vi skulle se kliniskt meningsfulla uppgifter efter 22 veckor? "Vi insåg att vi behövde öppna den studien igen och titta på de långsiktiga resultaten."
Visst nog, när de tog varje deltagare tillbaka tre till fyra år efter BCG-vaccinationer, fann de anmärkningsvärda förändringar.
"Vi började med att titta på deras A1C," förklarar Faustman, "och det var inte en subtil upptäckt."
Tre år efter att ha fått BCG upplevde varje deltagare någonstans från 10 till 18 procent minskning av A1C, och deras insulinbehov hade minskat med minst en tredjedel.
Hon säger att många ifrågasatte hennes val att inkludera långtidspatienter istället för nyligen diagnostiserade. Hennes svar: ”Det finns en tro att när du väl har fått sjukdomen och har haft den i flera år är det för sent. Men är det inte det som allmänheten vill ha: En behandling för människor som har haft diabetes i flera år? "
Den andra kritikpunkten var urvalsstorleken på bara nio patienter. "När du ser en liten studie med enorm statistisk signifikans betyder det att alla svarade på behandlingen", säger hon.
Dessutom väntade Faustman och hennes team ett år på att publicera resultaten av sin fas I-studie och gjorde senare en mer omfattande femårsuppföljning, publicerad 2018. Hon säger att de "motsatte sig att publicera resultaten tills vi bättre kunde förstå vad som ledde till stabila och långvariga korrigeringar av blodsockernivån och en tredjedel minskning av insulinbehovet. ”
Utforska hennes egna resultat
”Vi har tittat noggrant på vad bukspottkörteln gör genom att administrera glukagon och dra blod. Det var bara en liten blip i insulinsekretionen. Inget sätt att denna lilla mängd kan förklara en minskning av A1C från 8,5 till 7,0 procent, förklarar Faustman.
"Var det en förändring av insulinresistensen?" påminner Faustman om deras nästa spekulativa gissning.
En dyr sak att testa, de skickade patientserum till Metabolon, ett unikt laboratorium som analyserar biokemi, genetik och mer.
Resultaten: inga signifikanta förändringar i insulinresistens vid utvärdering för metaboliter i överensstämmelse med denna metaboliska förändring.
Vad de emellertid fann var en enorm ökning av "purinmetabolism." Puriner är urinsyra som ackumuleras i blodet - men varför skulle BCG påverka detta?
"När vi tittade djupare på att förstå detta blev vi mycket medvetna om att [personer med diabetes] vid baslinjen hade en metabolisk effekt som inte hade beskrivits tidigare", förklarar Faustman. "Människor med typ 1-diabetes använder mer oxidativ fosforylering än glykolys för energi."
Oxidativ fosforylering använder inget socker för bränsle jämfört med glykolys, som använder ton.
"Det här är en defekt i vita blodkroppar", förklarar Faustman. ”Vi tittade på lymfoidsystemet hos deltagarna innan de startade BCG och de använde inte mycket socker för energi. Sedan såg vi efter BCG och glukos var nu deras primära energikälla. BCG-behandlingen vred lymfoidmetabolism för att bli en regulator för blodsockernivån. ”
Med tanke på att BCG faktiskt är en levande men försvagad stam av tuberkulos är det känt att när du utvecklar tuberkulos, byter det energimetabolismen på exakt samma sätt.
"Vårt bästa resultat var en outlier", säger Faustman om deltagarna. ”Hans A1C ligger på 5,5 procent, han kan ibland ta bort sitt insulin ibland i några månader. Då kan han se att hans blodsocker börjar stiga igen och han går tillbaka på en liten mängd insulin. ”
Faustman tillägger att konstigt, när hans blodsockernivåer börjar stiga producerar han inte ketoner.
”Vi övervakar ketoner hos alla våra deltagare. Vi tror att anledningen till att han inte går in i ketoacidos är att vägen som leder till användning av oxidativ fosforylering börjar direkt efter produktion av ketoner. ”
Om BCG förhindrar processen med oxidativ fosforylering som den primära energikällan förekommer inte heller ketoner.
”Vi insåg på systemnivå att vi kunde ändra sockermetabolismen. Deltagarna upplever också färre låga blodsockrar eftersom deras insulindoser har minskat så mycket. ”
Faustman tillägger att även om de vet att BCG kan sänka en persons A1C-nivå med 10 till 18 procent, har de inte provat behandlingen i de mer extrema fallen med A1C över 10 procent.
”Det här är en sådan individuell sjukdom. Kan resultaten av denna behandling innebära att vissa människor bara tar lite basinsulin medan andra kanske väljer att bara göra insulin till måltiderna? Vi vet inte ännu, säger hon.
Fas II: Faustmans forskning idag
Idag fortsätter Faustman och hennes team att följa patienter som har varit inblandade i flera BCG-studier i laboratoriet, inklusive de 150 patienterna i den dubbelblindade fas II-kliniska prövningen som startade 2015. Uppskattat slutdatum för den studien vid Webbplatsen ClinicTrials.gov är juli 2023, en förvånansvärt lång tidslinje.
"Vi bygger en stor och välkontrollerad datamängd", förklarar Faustman. "I avvaktan på godkännande från FDA hoppas vi att vi i år kan starta en pediatrisk prövning med flera institutioner."
Hittills säger hon att mer än 236 patienter har varit inblandade i BCG-studierna antingen avslutade eller inskrivna och 143 har behandlats med BCG.
Skeptiker tror att Faustman kan dra fötterna efter avslutade försök i nästa omgång. Och med tanke på JDRF och ADA: s gemensamma uttalande som uppmanar försiktighet när det gäller att tolka hennes fas I-resultat, tror vissa att det att stå upp och stödja Faustman kan utgöra en intressekonflikt för andra experter i samhället vars forskning finansieras och stöds av JDRF.
Men vem vet? Denna pushback kan så småningom hjälpa henne att få mer stöd från forskarsamhället, inte olikt vad som hände med Dr. Bernard Fishers revolutionära arbete som utmanade normer vid behandling av bröstcancer.
BCG: s växande popularitet inom annan forskning
Under tiden har användningen av BCG-vaccinet för att behandla andra tillstånd ökat i popularitet anmärkningsvärt.
"En av våra största utmaningar var inte bara att vi hade mycket att lära oss om typ 1-diabetes, vi hade mycket att lära oss om BCG", förklarar Faustman.
"Som en del av en global koalition av BCG-forskare har vi i grunden förändrat vår förståelse för hur BCG interagerar med immunsystemet, hur lång tid det tar att arbeta och hur lång tid det varar", säger hon.
"Jag ringer minst en gång i månaden från någon som arbetar med fibromyalgi, allergier, autoimmunitet, Alzheimers och andra tillstånd som kan dra nytta av BCG. Det finns ett globalt intresse, särskilt i Europa och Australien. Det finns till och med några mycket intressanta datamängder som visar att rätt stam av BCG, vid rätt tidpunkt och sekvens, kan fördröja uppkomsten och eventuellt förhindra typ 1-diabetes. ”
Det finns också 22 globala försök med BCG för att förhindra eller minska effekterna av COVID-19. Faustman beskriver BCG- och COVID-19-forskning i sitt eget arbete och noterar att flera studier har visat att det finns färre COVID-fall i områden där BCG-vaccinet används allmänt. Dr. Faustman är en av de främsta utredarna i en multicenter-studie med BCG / COVID-19.
Naturligtvis, i takt med att BCGs popularitet ökar och uppgifterna fortsätter att expandera, har Faustman hittat nya och intressanta allierade, såsom sjukförsäkringsföretag och stora arbetsgivare, som förstår värdet av ett billigt ingripande med begränsad dosering.
”Jag är mycket mer populär nu. Jag har många nya vänner! ” konstaterar hon med nöje med tanke på den flock hon tagit genom åren.
"Det har varit intresse från stora läkemedel också, bara inte så mycket för BCG", säger Faustman. ”De vet att vi har identifierat en ny väg och börjar tänka på nya sätt att attackera den. Det blir intressant att se vad de kommer på. ”
När det gäller hennes deltagare saknar de aldrig ett möte.
"Jag har deltagare som hyr en husbil i Montana och kör till Boston bara så att de inte behöver oroa sig för att COVID-19 stör deras möten", säger Faustman med tacksamhet. ”Våra deltagare är alla väldigt utbildade i sin sjukdom och tacksamma för att vara med. Det är ett verkligt privilegium för vår vårdpersonal. ”
Intresset från andra med T1D fortsätter att växa också.
Faustman har en lång väntelista för patienter som skulle vilja anmäla sig till nästa studie - om det bara var så enkelt.
”Alla borde registrera sig. Du får nyhetsbrevet en gång om året med uppdateringar och meddelas om kommande testmöjligheter.Men våra prövningar är mycket smala med specifika detaljer om hur länge du har bott med typ 1 och andra faktorer som betyder att inte bara vem som helst kan delta, förklarar hon.
Personer med T1D kan mejla till [email protected] för att registrera sig och hålla sig uppdaterad om Faustmans arbete.
När det gäller kritikerna avser Faustman att fortsätta ignorera dem.
"Upptäckt är alltid en störande process", säger Faustman. "Jag är inte här för att bekräfta vad folk vill se."
.jpg)
.jpg)
