Ett nytt piller som tas en gång om dagen kan vara det första i sitt slag som behandlar typ 1-diabetes (T1D).
För närvarande under utveckling av North Carolina-baserade läkemedelsföretaget vTv Therapeutics kallas detta framtida läkemedel TTP399. Det är ett undersökningsstadium som så småningom kommer att ersättas med ett snyggare varumärke.
Om det gör det på marknaden föreslår vTv att detta dagliga piller, intill insulin, kan betyda lägre A1C-nivåer, mer glukostid inom intervallet (TIR) utan risk för ökad hypo- eller hyperglykemi (farligt högt eller lågt blodsocker), minskat insulin behov och inga biverkningar som ofta åtföljer tilläggsmedicin som lovar bättre blodsocker.
Hittills finns det inga orala behandlingar som denna för T1D. Det finns endast liknande läkemedel av typ 2-diabetes (T2D), som ofta används av personer med T1D ”off-label” (vilket betyder att det inte är godkänt av Food and Drug Administration).
"Detta skulle vara historia," säger Dr. John Buse, chef för Diabetes Center och Translational and Clinical Sciences Institute vid University of North Carolina (UNC) vid Chapel Hill School of Medicine.
"Det som är viktigast är att det är det första som kan godkännas i USA för typ 1-diabetes, och det har inte den typ av akilleshäl som vi ofta har sett med andra behandlingar som används tillsammans med insulin", sa han.
Vad är TTP399?
Denna lilla molekylförening är en leverselektiv glukokinasaktivator (GKA), vilket betyder att den riktar sig mot levern och i huvudsak hjälper till att förbättra kroppens naturliga glukosavkänning och respons.
TTP399 arbetar i levern och möjliggör effektivare bearbetning av glukos till energi så att blodsockern inte stiger så dramatiskt som de annars skulle göra. (Blodsockernivån ökar efter att ha ätit, särskilt efter att ha ätit kolhydrater.)
GKA-föreningar har varit ett intressant område för diabetesläkemedelsutveckling sedan 1990-talet, särskilt för T2D, men har ofta lett till biverkningar hos människor och har därför inte varit lika framgångsrika för nya behandlingar som en gång hoppats.
Detta är den första som fokuserar på T1D.
Lovande forskning
Kliniska forskningsföretag uppmuntrar TTP399-erbjudanden för T1D-behandling.
I juni 2019 publicerade vTv resultat från den första delen av sin tvådelade fas II-studie med namnet Simplici-T1-försöket.
Denna multicenterstudie "lära sig och bekräfta" inkluderade 20 deltagare på både insulinpumpar och CGM i första etappen, vilket visar en total A1C-nedgång på 0,6 procent efter 12 veckor på läkemedlet, samt minskad insulinanvändning, utan hypos eller incidenter av diabetisk ketoacidos (DKA).
En andra etapp följde med resultat som släpptes i början av 2020, inklusive 85 deltagare med T1D som använde CGM med både insulinpumpar och MDI-behandling (multipel daglig injektion) för att bredda deltagandet i studien.
Resultaten visade förbättringar av A1C ungefär som första delen, med en sekundär analys som eliminerade möjligheten att extra insulin var ansvarig för den förbättrade A1C. Sammantaget var A1C-minskningen 0,21 procent för dem som tog TTP399.
Buse, som ledde studien, konstaterar att det är viktigt i en klinisk prövning för ett tilläggsmedicin för insulinbehandling att du noggrant redogör för eventuella insulinförändringar som gjorts under försöket. Det hände här och gav samma positiva resultat, säger han.
Dr John Buse
Två tredjedelar av deltagarna i studien såg både en minskning av A1C och en minskning av mängden insulin de behövde, säger han - inklusive en minskning med 11 procent av hur mycket insulin som användes för måltidsdoser.
Imponerande var också hur TIR förbättrades med cirka 2 timmar varje dag för dem som använder TTP399 under försöksperioden.
"Detta berättar för mig att åtminstone för vissa delmängder av patienter gör detta läkemedel exakt vad vi vill att det ska göra", sa Buse och tillade att det hittills är oklart om färre hypos var en följd av minskningen av insulindoser.
"Men återigen, vi ser att dessa resultat inte är en lust, eftersom de fortsätter att hända i försöken," sa han.
Hittills har 12 kliniska prövningar undersökt denna förening, inklusive en 6-månadersstudie där deltagare med T2D såg ihållande, meningsfull minskning av A1C såväl som ingen hypoglykemi eller DKA.
Buse säger att han tror att en av de mest spelförändrande aspekterna av TTP399 är att den inte ger några traditionella biverkningar, såsom högre kolesterol eller illamående - vanligt i tidigare forskning om GKA-molekyler för T2D, och ses ofta med kompletterande läkemedel som används tillsammans med insulin.
"Jag är mycket entusiastisk över detta som en tilläggsbehandling för typ 1-diabetes att använda med insulin, och det kan ha en väsentlig inverkan," särskilt för patienter som kämpar med exakt insulindosering, sa Buse.
"En fluga i salvan, det enda som ger mig paus i hela denna historia, är att vi fortfarande pratar om en handfull patienter just nu", varnade han.
”Vi behöver definitivt större prövningar med fler människor och fler webbplatser än bara UNC. Då vet vi med större säkerhet vad fördelarna är, sade han.
20 år i början
Intressant nog kom konceptet för TTP399 till för ungefär 20 år sedan - strax efter att vTv grundades 2000 som TransTech Pharma, med egen teknik för att utveckla små molekylföreningar.
På den tiden var läkemedelsjätten Novo Nordisk, en av de ”tre stora” insulinproducenterna världen över, intresserad av en liten molekyl som riktar sig till GKA i levern men inte bukspottkörteln.
Then-TransTech använde sin teknik för att upptäcka denna speciella lilla molekyl och arbetade med Novo i flera år.
Men för drygt ett decennium sedan flyttade Novo bort från små molekyler och övergav denna forskning; vTv fick behålla den TTP399-förening som den hade upptäckt och fortsätta själva forskningen.
"Vi har gått från en idé med detta läkemedel hela vägen till att testa det i typ 2 och nu fokusera på typ 1", säger vTv-vd Steve Holcombe.
En mästare från Spanien
Ledande väg för denna TTP399-forskning är Dr. Carmen Valcarce, vTvs verkställande vice president och vetenskaplig chef, som har varit inblandad i detta läkemedel sedan starten.
Valcarce var en uppfinnare med sitt namn knutet till många patent genom åren och hade arbetat på Novo Nordisk utomlands som GKA-projektledare innan hon lämnade Spanien 2007 för att gå med i vTv i USA och fortsätta med sin forskning om just denna förening.
"Det har varit otroligt att se hennes idé växa från grunden, komma över havet från Spanien med sin man och son för att bli amerikanska medborgare och bli en del av vårt team för att föra detta framåt", sade Holcombe. "Hon är nu en av experterna här i USA ur klinisk och vetenskaplig synvinkel och har en sådan passion för detta."
Som ett litet företag ungefär en timme väster om den prestigefyllda North Carolina Research Triangle förankrad av stora forskningsuniversitet har vTv cirka två dussin anställda och fokuserar på TTP399 samt sju eller åtta andra små molekyler i tidiga till mellersta kliniska prövningsstadier.
"Det här är vår ledande häst just nu, och där de flesta av våra investerare är intresserade," sade Holcombe. "Vi tror att vi befinner oss i en unik position och kommer att fortsätta driva det framåt."
Att få pillret på marknaden
Holcombe säger att de hoppas få FDA-godkännande vid slutet av 2020 för att starta fas III-prövningen med fler deltagare och webbplatser och börja slutföra produktmärkning.
En del av tidslinjen kan bero på COVID-19-förseningar när det gäller att kunna genomföra kliniska forskningsförsök, särskilt när bloddragningar och dosering av läkemedel sker personligen.
Med detta i åtanke kan det ta minst ett år eller två innan kliniska prövningar i sena skede tar form för att börja gå mot kommersialisering.
Holcombe påpekar att vTv är ett kliniskt företag, vilket innebär att de sannolikt skulle arbeta för att hitta en partner på vägen som är intresserad av att skaffa medicinen eller licensiera den till försäljning. (Detta är inte ovanligt och händer regelbundet på apoteket.)
Det betyder att när TTP399 går igenom klinisk forskning och FDA-utvärdering kommer den sannolikt att lanseras och säljas av ett annat läkemedelsföretag - potentiellt till och med insulinproducenten Novo, som var där i början.
”Vi har pratat med några större läkemedelsföretag som har sagt att när vi har mer information att visa kan de vara intresserade. Dessa människor är intresserade eftersom de skulle vilja kunna kasta detta i medicinpåsen och erbjuda det tillsammans med allt annat de säljer, säger Holcombe.
Som människor som lever med T1D i dussintals år själva, skulle vi gärna kasta ett enkelt och effektivt piller en gång om dagen i våra medicinpåsar också.
